木下 望

児童の近視進行の主原因は眼軸長の伸展であり、強度近視になると将来、近視性黄斑症、網膜剥離、緑内障の発症リスクが高まる。我々は、近視進行抑制効果が近年注目されているオルソケラトロジー（OK）と0.01%アトロピン点眼液の併用治療の有効性を調査する前向き臨床研究を実施した。8～12才、等価球面屈折値−1.00～−6.00Dの80例をOK・0.01%アトロピン点眼併用群（併用群）とOK単独群（単独群）に無作為に割り付け、合計73例（併用群38例，単独群35例）が2年間の検査を完了した。2年間の眼軸長増加量は、併用群（0.29 ± 0.20 mm）の方が単独群（0.40 ± 0.23 mm）よりも有意に小さく（P = 0.03）、併用治療はOK単独に比べ眼軸伸長を28%抑制した。−1.00～−3.00Dの対象ではOK単独の抑制効果が弱く併用治療はより効果的であったが（P = 0.005）、−3.01～−6.00Dの対象ではOK単独の抑制効果が強く同等であった（P = 0.74）。併用治療は，特に弱度近視の児童において、近視進行抑制の最も効果的な選択肢になり得る。

1. 研究目的 網膜の循環障害を起こす疾患は、主幹動静脈での閉塞と毛細血管での閉塞の二つに大きく分けられる。本論文では、毛細血管での閉塞、すなわち、網膜微小循環障害に起因する網膜症を研究対象とした。 糖尿病網膜症の初期の病態として、網膜における白血球の停留が起こりその結果、網膜毛細血管の灌流障害と血液網膜関門破綻を引き起こすと考えられている。経口血糖降下剤であるグリクラジドが高濃度ブドウ糖下で白血球の培養血管内皮細胞への接着を抑制することが報告され、網膜における白血球の停留を抑制する可能性が示唆された。本論文前半では、糖尿病ラット網膜における白血球停留の亢進を再確認するとともに、グリクラジドの網膜における白血球停留に対する抑制作用をin vivoで定量的に評価した。 また経皮的冠動脈インターベンション（PCI）による再灌流療法を施行された急性心筋梗塞（AMI）後、血栓などによる網膜動静脈の血管閉塞なしに、網膜に綿花様白斑が多発する症例を経験した。これまでにAMIに対するPCI後の網膜動脈塞栓の症例報告はあるが、その合併なしにAMIにより綿花様白斑が出現することは一般に知られていない。本論文後半では、この未知のAMIとPCIに関連する網膜症を確立するために、新規発症AMI患者に眼底検査、蛍光眼底造影検査、血液検査を施行し、その発症率、時間経過および危険因子につき前向きに検討した。 2. 糖尿病ラット網膜における白血球停留の亢進に対するグリクラジドの抑制効果 (1)研究方法： ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病ラットを無治療糖尿病群（n=8）、グリクラジド投与糖尿病群（n=8；150mg/kg/日×3週間）、グリベンクラミド投与糖尿病群（n=8；8.6mg/kg/日×3週間）の3群に分け、非糖尿病ラットをコントロール群（n=8）とした。糖尿病発症3週間後、経静脈的に投与したアクリジンオレンジにより生体内で白血球を染色し、走査レーザー検眼鏡を用いて網膜内に存在する白血球を観察した（Acridine Orange Leukocyte Fluorography）。視神経乳頭を中心に半径3乳頭径内の網膜に停留した白血球数を算定した。 (2)研究成績： 無治療糖尿病群、グリクラジド投与糖尿病群、グリベンクラミド投与糖尿病群のSTZ注射48時間後と3週間後の血糖値は、コントロール群に比較して有意に高く、コントロール群以外の3群間には血糖値に有意差はなかった。無治療糖尿病群（36.9±5.1個）では、コントロール群（21.9±2.9個）と比較して網膜に停留した白血球数が有意に増加した(p=0.0007)。グリクラジド投与糖尿病群（23.5±4.0個）では、無治療糖尿病群と比較して停留した白血球数が有意に減少した（p=0.0008）。一方、グリベンクラミド投与糖尿病群（37.8±5.8個）では、無治療糖尿病群と比較して停留した白血球数に有意差はなかった（p=0.7923）。 (3)考察： グリクラジドが実験的糖尿病ラットの網膜における白血球の停留を血糖値に関わらず抑制することが明らかになった。このことは、グリクラジドが血糖降下作用以外に糖尿病初期にみられる網膜内の白血球停留を抑制する作用を有し、糖尿病網膜症の発症、進展を予防する可能性を示唆する。 3. 急性心筋梗塞の再灌流療法後に出現する網膜症の検討 (1)研究方法： AMI発症24時間以内にPCIを施行された連続30症例（男23例、女7例、年齢39～85才、平均59才）に対して、PCI施行後3日以内、2週間後、1ヵ月後、2ヵ月後、3ヵ月後に、コントロールとして安定狭心症でPCIを受けた連続10症例（男8例、女2例、年齢57～75才、平均69才）に対して、PCI施行後3日以内と1ヶ月後に眼科的検査（視力検査および眼底検査）を施行した。網膜微小循環の変化を評価するためにフルオレセイン蛍光眼底造影検査を網膜症の出現した3症例に施行した。網膜症出現群、網膜症非出現群間で、臨床的背景因子、血液検査データを比較し危険因子について検討した。 (2)研究成績： 検査の開始時にすでに既知の網膜症が認められた症例は除外した。AMI群ではPCI施行後3ヶ月の期間中、30例中17例（57%）に綿花様白斑が出現し、その17例中7例（41%）は表層性出血も併発した。17例中12例（71%）は両側性に網膜症を認めた。網膜症を認めた17例中4例（24%）でPCIを受けた後、霧視や変視の自覚を訴えたが、全例で視力低下は認めなかった。3症例に施行したフルオレセイン蛍光眼底造影検査では、網膜動静脈の閉塞はなく綿花様白斑の部位に一致して網膜毛細血管の無灌流野を認めた。安定狭心症群では、PCI施行後3日以内、1ヶ月後ともに網膜症はみられなかった。AMI群で出現した網膜変化は、特別な治療なしに比較的短期間のうちに消退する傾向があった。しかし、網膜症が出現した17例中6例は3ヶ月以上網膜症が遷延し、そのうち5例は糖尿病を有していた。網膜症出現群の59％は糖尿病を有していたが、網膜症非出現群では糖尿病合併は23％であった（ｐ=0.0542）。 (3)考察： 綿花様白斑を主所見するAMIとPCIに関連する新しい網膜症の病態が明らかになった。この網膜症の原因として、心臓の虚血再灌流障害よる激しい炎症反応が遠隔臓器である眼球にも影響を及ぼし、網膜微小循環障害を引き起こした可能性があると考えられる。糖尿病患者ではこの網膜症が出現しやすく遷延する傾向があり、注意深い経過観察が必要である。 4. 結論 網膜微小循環障害に起因する網膜症を対象とした動物実験研究と臨床研究について報告した。動物実験研究では、グリクラジドが実験的糖尿病ラットの網膜における白血球停留の亢進を血糖値に関わらず抑制することをin vivoで初めて明確に示した。また臨床研究では、AMIに対するPCIによる再灌流療法後に出現する新しい疾患概念の網膜症を発見した。 今後、糖尿病網膜症や今回発見した心筋梗塞再灌流後の網膜症などの網膜微小循環障害に起因する網膜症の発症機序解明および治療薬についてさらに研究を進める予定である。