研究者総覧

長田 直希 (オサダ ナオキ)

  • 幹細胞制御研究部 助教
メールアドレス: n_osadajichi.ac.jp
Last Updated :2021/11/23

研究者情報

学位

  • 医学修士(自治医科大学大学院)

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J-Global ID

研究キーワード

  • 多発性骨髄腫   癌   エピジェネティクス   再生医学   分子腫瘍学   分子生物学   血液学   

研究分野

  • ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学
  • ライフサイエンス / 腫瘍生物学
  • ライフサイエンス / 細胞生物学
  • ライフサイエンス / 分子生物学

経歴

  • 2019年01月 - 現在  自治医科大学幹細胞制御研究部助教
  • 2017年04月 - 2018年12月  株式会社メディサイエンスプラニング

学歴

  • 2015年04月 - 2017年03月   自治医科大学大学院   医学研究科
  • 2011年04月 - 2015年03月   北里大学   理学部   生物科学科

所属学協会

  • 日本血液学会   日本骨髄腫学会   日本再生医療学会   

研究活動情報

論文

  • Naoki Osada, Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Yoshiaki Kuroda, Hiroshi Yasui, Joel D. Leverson, Yusuke Furukawa
    Haematologica 2021年07月 [査読有り]
     
    Not available.
  • Jiro Kikuchi, Nakanobu Hayashi, Naoki Osada, Masahiko Sugitani, Yusuke Furukawa
    Biochemical and Biophysical Research Communications 518 1 134 - 140 2019年10月 [査読有り]
  • Shiori Saito, Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Shin Sato, Hiroo Koyama, Naoki Osada, Yoshiaki Kuroda, Koshi Akahane, Takeshi Inukai, Takashi Umehara, Yusuke Furukawa
    Clinical Cancer Research clincanres.0919.2018 - clincanres.0919.2018 2018年12月 [査読有り]
  • Jiro Kikuchi, Yoshiaki Kuroda, Daisuke Koyama, Naoki Osada, Tohru Izumi, Hiroshi Yasui, Takakazu Kawase, Tatsuo Ichinohe, Yusuke Furukawa
    Cancer Research 78 7 1766 - 1778 2018年04月 [査読有り]
     
    Multiple myeloma (MM) cells acquire dormancy and drug resistance via interaction with bone marrow stroma cells (BMSC) in a hypoxic microenvironment. Elucidating the mechanisms underlying the regrowth of dormant clones may contribute to further improvement of the prognosis of MM patients. In this study, we find that the CD180/MD-1 complex, a noncanonical lipopolysaccharide (LPS) receptor, is expressed on MM cells but not on normal counterparts, and its abundance is markedly upregulated under adherent and hypoxic conditions. Bacterial LPS and anti-CD180 antibody, but not other Toll-like receptor ligands, enhanced the growth of MM cells via activation of MAP kinases ERK and JNK in positive correlation with expression levels of CD180. Administration of LPS significantly increased the number of CD180/CD138 double-positive cells in a murine xenograft model when MM cells were inoculated with direct attachment to BMSC. Knockdown of CD180 canceled the LPS response in vitro and in vivo Promoter analyses identified IKZF1 (Ikaros) as a pivotal transcriptional activator of the CD180 gene. Both cell adhesion and hypoxia activated transcription of the CD180 gene by increasing Ikaros expression and its binding to the promoter region. Pharmacological targeting of Ikaros by the immunomodulatory drug lenalidomide ameliorated the response of MM cells to LPS in a CD180-dependent manner in vitro and in vivo Thus, the CD180/MD-1 pathway may represent a novel mechanism of growth regulation of MM cells in a BM milieu and may be a therapeutic target of preventing the regrowth of dormant MM cells.Significance: This study describes a novel mechanism by which myeloma cells are regulated in the bone marrow, where drug resistance and dormancy can evolve after treatment, with potential therapeutic implications for treating this often untreatable blood cancer. Cancer Res; 78(7); 1766-78. ©2018 AACR.
  • Naoki Osada, Jiro Kikuchi, Takashi Umehara, Shin Sato, Masashi Urabe, Tomoyuki Abe, Nakanobu Hayashi, Masahiko Sugitani, Yutaka Hanazono, Yusuke Furukawa
    Oncotarget 9 5 6450 - 6462 2018年 [査読有り][通常論文]
     
    Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are creating great expectations for regenerative medicine. However, safety strategies must be put in place to guard against teratoma formation after transplantation of hiPSC-derived cells into patients. Recent studies indicate that epigenetic regulators act at the initial step of tumorigenesis. Using gain-of-function and loss-of-function approaches, we show here that the expression and function of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) are tightly regulated in hiPSCs, and their deregulation underlies the development of teratomas. Consistent with these results, we demonstrate that an LSD1 inhibitor, S2157, prevented teratoma formation from hiPSCs transplanted into immunodeficient mice. This novel action of LSD1 and the effects of its inhibition potentially allow for the development of new clinical applications and therapeutic strategies using hiPSCs.

講演・口頭発表等

  • 髄外病変はヒアルロン酸を介した骨髄腫細胞同士の凝集から発症する
    菊池次郎, 小玉信之, 竹下昌孝, 比島智子, 池田翔, 小林敬宏, 黒田芳明, 内山倫宏, 長田直希, 小山大輔, Bjarne Bogen, 安井寛, 高橋直人, 三輪哲義, 古川雄祐
    第46回日本骨髄腫学会学術集会 2021年05月 口頭発表(一般)
  • 多発性骨髄腫に対するVenetoclax至適併用薬の同定
    長田直希, 菊池次郎, 小山大輔, 黒田芳明, 安井寛, 古川雄祐
    第46回日本骨髄腫学会学術集会 2021年05月 ポスター発表
  • Identification of suitable drugs to be combined with venetoclax for the treatment of t(4;11)-positive multiple myeloma.
    長田直希, 菊池次郎, 小山大輔, 黒田芳明, 安井寛, 古川雄祐
    第82回日本血液学会学術集会 2020年10月 ポスター発表
  • 骨髄腫細胞間相互作用による薬剤耐性獲得機構の解明
    菊池次郎, 長田直希, 小山大輔, 黒田芳明, 安井寛, 古川雄祐
    第44回日本骨髄腫学会学術集会 2019年05月 ポスター発表

MISC

受賞

  • 2021年09月 第83回日本血液学会学術集会 優秀ポスター賞
  • 2019年04月 自治医科大学 自治医科大学医学部研究奨励金

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 免疫調節薬(IMiDs)耐性を誘導するIKZF転写因子複合体の探索
    日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 
    代表者 : 長田 直希
  • 多発性骨髄腫におけるIkaros複合体の機能解析と新規治療標的の探索
    日本学術振興会:科学研究費助成事業 研究活動スタート支援
    研究期間 : 2019年08月 -2021年03月 
    代表者 : 長田 直希
     
    Ikarosは多発性骨髄腫の生存に重要な役割を果たす転写因子で、標的遺伝子としてIRF4が知られているが、転写制御の機序については不明の点が多い。そこで本研究においては、多発性骨髄腫におけるIkarosの標的遺伝子を網羅的に解析し、それらに共通する結合配列の同定と協調して結合する因子の同定を試みた。 初めに多発性骨髄腫細胞株MM.1Sを用い、Ikarosのゲノム上への結合部位をchromatin immunoprecipitation with high-throughput DNA sequencing(ChIP-Seq)にて網羅的に解析し、得られたChIP-SeqデータをChIP-Atlas softwareにて分析した。加えて、MM.1S及びKMS12細胞におけるlenalidomide作用時の遺伝子発現パターン変化をcDNA microarrayにて解析した。ChIP-Seqの結果から、今までIkarosの標的遺伝子として報告のあったIRF4、SLAMF7に加え、新たにCD48、CD147(BSG)が標的遺伝子である可能性が判明した。またcDNA microarrayの結果から、lenalidomideを作用させるとTIGIT、CNTRL、IRF4、CCND1の発現が低下することが、ZAP70、ITGB1、STAT3の発現が増加することが明らかとなった。これら標的候補遺伝子の配列情報を詳しく解析したところ、IRF4とSLAMF7にはFos結合配列があるが、CD48とCD147(BSG)にはFos結合配列がないことがわかった。また、免疫沈降法によりIkarosと複合体を形成する分子の同定を試みたが、MM.1S及びKMS12細胞を用いた実験では同定することができなかった。


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